《口袋妖怪 珍珠》属于第四世代的口袋妖怪系列作品，游戏中设定了全新的冒险故事。玩家将踏入神奥地区，这里栖息着众多未曾登场的口袋妖怪，等待着玩家去发现和收集。初始可选的御三家为小火猴、波加曼与树苗龟，而传说中掌控时间的帝牙卢卡和主宰空间的帕路奇犽也将在剧情中登场。玩家的核心目标是收服神奥地区的所有口袋妖怪，最终成为该地区的冠军，并粉碎银河团的邪恶计划。
《口袋妖怪 珍珠》的故事设定在一片全新的大陆，但其中收录的宝可梦均来自此前的作品。杉森建透露，开发者们目前正考虑在这两款游戏中引入宝可梦的崭新形态，同时也在构思现有宝可梦的新进化形态。尽管两款游戏不会新增全新的宝可梦，不过玩家可以通过合成两种宝可梦来获得新的宝可梦。电影里出现的宝可梦也会在游戏中登场，而且据说这会给玩家带来不少惊喜。
故事围绕一位新人宝可梦训练家展开，他踏上收集、训练宝可梦的旅程，目标是成为宝可梦联盟冠军。初始可选的初学者宝可梦包括炎系的小火焰猴、水系的波加曼和草系的草苗龟。和宝可梦系列的多数作品一样，故事里设有八位专精特定属性的道馆训练家，他们负责向表现出色的新人训练家授予道馆徽章——这是推动剧情发展的关键要素。与此同时，主角还需对抗银河团，这个敌对组织企图将所在地区改造成乌托邦。
